Mit Fezolinetant steht seit über zwei Jahren erstmals eine wirksame nichthormonelle Therapie für vasomotorische Beschwerden in den Wechseljahren zur Verfügung (Veoza). Der Neurokinin-3-Rezeptor-Antagonist stellt insbesondere für Frauen eine interessante Alternative dar, bei denen eine menopausale Hormontherapie nicht infrage kommt oder nicht gewünscht wird.

Umso aufmerksamer wird jede neue Sicherheitsinformation verfolgt. Eine kürzlich erschienene Übersichtsarbeit hat nun erneut eine Frage aufgegriffen, die bereits während der Zulassungsverfahren bei FDA und EMA diskutiert wurde: Gibt es unter Fezolinetant möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen? (Emma Boretti, Jean-Michel Dogné, Jonathan Douxfils. Potential risk of neoplasms with fezolinetant: clinical evidence, mechanisms, and post-marketing implications. Journal of the Endocrine Society 2026;10:bvag082. DOI: 10.1210/jendso/bvag082)

Die Diskussion ist bemerkenswert, weil sie auf einem Signal beruht, das bereits in den Zulassungsstudien beobachtet wurde. In den von der FDA ausgewerteten Studien traten 20 Malignome unter Fezolinetant bei 2.203 behandelten Frauen auf, während in den Placebogruppen lediglich zwei Fälle bei 952 Frauen dokumentiert wurden. Auch die EMA berichtete über eine numerische Häufung von Neoplasien unter Fezolinetant. Dennoch kamen beide Behörden zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang nicht belegt sei.

Eine Meta-Analyse der SKYLIGHT-Studien fand für Fezolinetant ein OR 4,25 (95 % KI 1,67–10,80) für das Auftreten von Neoplasien. Eine weitere Kaplan-Meier-Analyse ergab ein HR 4,64 (95 % KI 1,49–14,4). In einer später publizierten gepoolten Sicherheitsanalyse wurden bei nicht benignen Neoplasien ein Fall unter Placebo, sechs Fälle unter 30 mg Fezolinetant und dreizehn Fälle unter 45 mg Fezolinetant berichtet. Daraus errechnete sich ein RR 7,83 (95 % KI 1,03–59,66).

Solche Zahlen wirken zunächst alarmierend. Allerdings sollte man sich bewusst machen, dass sie auf sehr wenigen Ereignissen beruhen. Bereits wenige zusätzliche oder fehlende Fälle hätten die Effektgrößen erheblich verändert. Genau deshalb sind die Konfidenzintervalle ausgesprochen breit.

Interessant ist auch die Art der beobachteten Tumoren. Es fand sich kein einheitliches Muster. Berichtet wurden unter anderem Mammakarzinome, Endometriumkarzinome, Melanome, Schilddrüsenkarzinome, Lungenkarzinome und verschiedene benigne Neoplasien. Die häufigsten betroffenen Organsysteme waren der reproduktive Trakt, die Brust und die Haut.

Gerade diese Heterogenität war eines der Argumente der Zulassungsbehörden gegen einen kausalen Zusammenhang. Ein klassischer karzinogener Effekt zeigt häufig eine gewisse Organspezifität. Andererseits könnte ein breit gestreutes Tumorspektrum auch darauf hindeuten, dass kein direkter karzinogener Effekt vorliegt, sondern eine Beeinflussung übergeordneter biologischer Kontrollmechanismen.

Genau hier setzen die Überlegungen der Autorinnen und Autoren an.

Im Mittelpunkt steht die Neurokinin-Kisspeptin-Achse. Fezolinetant blockiert den Neurokinin-3-Rezeptor (NK3R) in den KNDy-Neuronen des Hypothalamus. Dies führt letztlich zur bekannten Reduktion vasomotorischer Beschwerden. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass Neurokinin B normalerweise die Freisetzung von Kisspeptin stimuliert. Kisspeptin wurde ursprünglich, 1996, als „Metastin“ beschrieben, nachdem es in experimentellen Arbeiten als Metastasensuppressor bei malignen Melanomen identifiziert worden war.

Daraus leiten die Autoren die Hypothese ab, dass eine chronische NK3R-Blockade möglicherweise mit einer verminderten Aktivität des Kisspeptin-Systems einhergehen könnte. Ob dies klinisch relevant ist, weiß derzeit allerdings niemand.

Eine zweite Überlegung betrifft den Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R). Zahlreiche experimentelle Arbeiten legen nahe, dass eine Aktivierung des NK1-Systems Tumorwachstum, Angiogenese und Metastasierung fördern kann. Die Autoren spekulieren deshalb, dass eine dauerhafte NK3-Blockade möglicherweise zu kompensatorischen Veränderungen innerhalb des Tachykinin-Systems führen könnte, die letztlich eine verstärkte NK1-Signalübertragung begünstigen. Diese Aktivierung des NK1R läuft über den Transmitter Substanz P.

An dieser Stelle wird die Diskussion besonders interessant. Denn mit Elinzanetant steht ein weiterer Wirkstoff zur Verfügung, der nicht nur den NK3-, sondern gleichzeitig auch den NK1-Rezeptor blockiert (Lynkuet). Sollte sich eines Tages herausstellen, dass das potenzielle Sicherheitssignal von Fezolinetant tatsächlich über eine kompensatorische Aktivierung des NK1-Systems vermittelt wird, könnte ein dualer NK1/NK3-Antagonist theoretisch sogar günstiger sein. Umgekehrt würde ein über Kisspeptin vermittelter Effekt durch Elinzanetant vermutlich nicht verhindert werden, da auch dieser Wirkstoff den NK3-Rezeptor blockiert.

Allerdings muss man an dieser Stelle klar zwischen Hypothese und Evidenz unterscheiden. Derzeit gibt es weder für Fezolinetant noch für Elinzanetant einen überzeugenden Nachweis eines kausalen Zusammenhangs mit malignen Erkrankungen. Die diskutierten Mechanismen sind biologisch plausibel, aber bislang spekulativ. Zudem zeige eine Studie bei oralen Plattenepithelkarzinomen, dass die Blockade von NK3-Rezeptoren die Tumorprogression und Metastasierung hemmte.

Mindestens ebenso plausibel ist die Gegenposition. Tumorerkrankungen entwickeln sich typischerweise über viele Jahre. Die Expositionszeiten in den Zulassungsstudien waren vergleichsweise kurz. Zudem wurden sehr unterschiedliche Tumorarten beobachtet. Beides spricht eher gegen einen unmittelbaren karzinogenen Effekt des Medikaments.

Was bleibt also für die Praxis?

Die vorliegenden Daten rechtfertigen aus heutiger Sicht weder Alarmismus noch Entwarnung. Es existiert ein reproduzierbares numerisches Signal, das in mehreren Analysen sichtbar geworden ist. Gleichzeitig beruhen sämtliche Berechnungen auf wenigen Ereignissen und erlauben keine belastbare Aussage über Ursache und Wirkung.

Die entscheidende Frage wird daher nicht in weiteren statistischen Nachberechnungen beantwortet werden, sondern durch langfristige Beobachtungsdaten aus der klinischen Anwendung. Erst wenn mehrere zehntausend Frauen über viele Jahre nachbeobachtet wurden, wird sich zeigen, ob das derzeit diskutierte Signal lediglich ein Zufallsbefund war – oder ob es tatsächlich einen bislang unterschätzten Aspekt der Neurokinin-Signalwege widerspiegelt.

Die Diskussion um mögliche Tumorrisiken zeigt jedoch einmal mehr, wie wichtig eine sorgfältige Pharmakovigilanz gerade bei neuen Wirkprinzipien ist.

Ihr

Michael Ludwig