Inkretinagonisten sind eine medizinische Erfolgsgeschichte. In Studien verlieren Menschen mit Adipositas ohne Diabetes unter Semaglutid im Mittel etwa 14 bis 15 Prozent ihres Ausgangsgewichts, unter dem GLP-1/GIP-Dualagonisten Tirzepatid rund 20 Prozent – jeweils nach gut einem Jahr. Im direkten Das ist für eine medikamentöse Therapie außergewöhnlich wirksam.

Doch Mittelwerte sind keine individuellen Versprechen. Einige Patient:innen verlieren deutlich mehr, andere trotz korrekter Anwendung überraschend wenig. Das kann Behandelnde ebenso enttäuschen wie Betroffene. Neben Dosis, Behandlungsdauer, Diabetesstatus, Begleitmedikation und Verträglichkeit rückt nun ein weiteres Erklärungsmodell in den Fokus: die Genetik der Rezeptoren. (Sandro La Vignera und Rosita A. Condorelli. Personalization of incretin therapy: can GLP-1 and GIP receptor polymorphisms influence therapy response? Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2026; DOI: 10.1210/jendso/bvag149)

Zitiert wird eine große aktuelle Untersuchung mit insgesamt 27.885 Anwender:innen, die eine häufige Variante im GLP-1-Rezeptor-Gen, rs10305420, fand. In der eigentlichen Wirksamkeitsanalyse mit 15.237 Personen war jede Kopie der günstigeren Genvariante mit durchschnittlich 0,64 zusätzlichen Prozentpunkten BMI-Verlust beziehungsweise rund 0,76 Kilogramm zusätzlicher Gewichtsabnahme verbunden. In europäischen Populationen liegt die Häufigkeit dieses Allels bei etwa 40 Prozent. Der Effekt ist also statistisch robust, für den einzelnen Menschen aber eher ein Puzzleteil als eine Schicksalsdiagnose.

Noch auffälliger ist der Zusammenhang mit Nebenwirkungen unter Tirzepatid. Die teilweise funktionsmindernde GIP-Rezeptorvariante rs1800437, Glu354Gln, besitzt in Europa eine Allelfrequenz von ungefähr 20 Prozent. Vereinfacht gerechnet trägt damit etwa jede dritte Person mindestens eine Kopie. In der Tirzepatid-Teilstichprobe mit 8.133 Personen stieg die Wahrscheinlichkeit für mittelstarkes oder starkes Erbrechen pro Kopie des Risikoallels fast auf das Doppelte: Odds Ratio 1,83; 95%-Konfidenzintervall 1,51 bis 2,23. Tatsächlich berichteten 11,8 Prozent der homozygoten Risikoträger:innen über Erbrechen, gegenüber 5,7 Prozent der heterozygoten und 3,9 Prozent der Personen ohne Risikoallel.

Interessanterweise beeinflusste diese GIP-Rezeptorvariante die Gewichtsabnahme nicht nachweisbar. Sie scheint vielmehr das Nebenwirkungsspektrum des Dualagonisten zu verändern. Die Autor:innen der Originalstudie vermuten, dass die GIP-Komponente normalerweise einen Teil der durch GLP-1 ausgelösten Übelkeit abpuffert. Funktioniert der GIP-Rezeptor schlechter, könnte dieser Schutz schwächer ausfallen.

Ist GLP-1 damit die unverzichtbare Basis aller Dual- und Triple-Agonisten? Die bisherigen Befunde passen dazu, beweisen es aber nicht. Die GLP-1-Rezeptorvariante beeinflusste sowohl die Wirkung von Semaglutid als auch von Tirzepatid; der zusätzliche GIP-Rezeptorbefund betraf vor allem die Verträglichkeit. Für Triple-Agonisten liefert die Übersichtsarbeit keine pharmakogenetischen Daten. Der GLP-1/GIP/Glukagon-Agonist Retatrutid erreichte in einer Phase-2-Studie bis zu 24,2 Prozent Gewichtsreduktion nach 48 Wochen, ob bestimmte Rezeptorvarianten diesen Erfolg verändern, ist bislang offen. (Ania M Jastreboff et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023;389:514-526. doi: 10.1056/NEJMoa2301972)

Der Review liefert eine spannende Zusammenfassung publizierter Daten, die die teils ausbleibende Gewichtsreduktion erklären.

Ihr

Michael Ludwig