Die moderne Alternsforschung erlebt derzeit einen bemerkenswerten Wandel. Noch vor wenigen Jahren dachte man beim Thema „Altern“ vor allem an Falten, Gefäße, Osteoporose oder chronologische Lebensjahre. Inzwischen versuchen Forscher:innen zunehmend, auf molekularer Ebene biologisches Altern selbst messbar zu machen. Begriffe wie „epigenetische Uhr“, „zelluläre Seneszenz“, „SASP“, „Telomerlänge“ oder „CHIP“ gehören dazu.

Das wirft eine provokante Frage auf: Altern Frauen biologisch schneller nach der Menopause? Verfechter einer HRT „für alle und für immer“ würden genau das unterschreiben. Sie unterschreiben damit auch die Theorie, dass man mit Östrogenen die Alterung verzögern könne.

Ein aktueller Review diskutiert genau diese Frage und fasst die derzeitige Evidenz zu biologischen Alterungsmarkern rund um den menopausalen Übergang zusammen. (Regina Castaneda et al. Biological markers of aging across the menopause transition: current evidence. Menopause 2027;34. Im Druck: DOI:10.1097/GME.0000000000002802)

Zunächst einmal etwas zu den vier großen biologischen Alterungsmarker.

Am bekanntesten sind heute die sogenannten epigenetischen Uhren. Grundlage sind Veränderungen der DNA-Methylierung. Dabei werden kleine Methylgruppen an bestimmte DNA-Abschnitte angeheftet oder entfernt, wodurch Genaktivität reguliert wird. Mit zunehmendem Alter entstehen an vielen dieser Stellen erstaunlich reproduzierbare Muster. Die berühmte Horvath Clock nutzt beispielsweise die Methylierung von 353 DNA-Stellen und errechnet daraus ein biologisches Alter. Spätere Modelle wie GrimAge oder DNAm PhenoAge wurden nicht mehr nur auf chronologisches Alter trainiert, sondern auf Mortalität, Gebrechlichkeit und Krankheitsrisiko.

Nicht jedes „PhenoAge“ ist automatisch epigenetisch. Das ursprüngliche „Phenotypic Age“ beruhte zunächst auf klinischen Blutmarkern wie Albumin, Glukose, Kreatinin, CRP oder Leukozytenparametern und berechnete daraus eine Art biologisches Risikoalter. (Zuyun Liu et al. A new aging measure captures morbidity and mortality risk across diverse subpopulations from NHANES IV: A cohort study.PLoS Med. 2018;15:e1002718. DOI:10.1371/journal.pmed.1002718) Erst später wurde daraus das DNAm PhenoAge entwickelt — also eine epigenetische Uhr, die versucht, dieses klinische Risikoalter anhand von DNA-Methylierungsmustern vorherzusagen.

Ein zweites großes Feld ist die zelluläre Seneszenz. Gemeint sind Zellen, die sich nicht mehr teilen können, aber auch nicht absterben. Stattdessen verbleiben sie metabolisch aktiv im Gewebe und produzieren entzündliche Signalstoffe. Diese Zellen wurden treffend als „Zombie-Zellen“ beschrieben. Ihr charakteristisches inflammatorisches Sekretionsmuster bezeichnet man als SASP („senescence-associated secretory phenotype“). Dazu gehören unter anderem IL-6, TNF-α, GDF15, IGFBP-2 und verschiedene Chemokine. Persistierende seneszente Zellen gelten heute als möglicher Motor chronischer low-grade inflammation und werden mit Atherosklerose, Fibrose, Sarkopenie, Neurodegeneration und metabolischer Dysfunktion in Verbindung gebracht.

Der dritte klassische Marker sind Telomere. Dabei handelt es sich um Schutzstrukturen an den Enden der Chromosomen. Mit jeder Zellteilung verkürzen sie sich. Werden sie zu kurz, kommt es zum Zellzyklus-Stopp oder zur Seneszenz. Lange galt die Telomerlänge fast als Synonym biologischen Alterns. Inzwischen sieht man dies deutlich differenzierter. Zwar korrelieren kürzere Telomere mit höherer Mortalität und altersassoziierten Erkrankungen, gleichzeitig wird die Telomerlänge aber massiv beeinflusst durch Genetik, Rauchen, Stress, Entzündung, Adipositas oder frühe Umweltfaktoren.

Das modernste Konzept schließlich heißt CHIP („clonal hematopoiesis of indeterminate potential“). Mit zunehmendem Alter sammeln hämatopoetische Stammzellen Mutationen an. Manche dieser mutierten Zelllinien expandieren klonal und dominieren zunehmend die Blutbildung. Besonders häufig betroffen sind Gene wie DNMT3A oder TET2. Lange hielt man dies primär für ein hämatologisches Phänomen. Inzwischen weiß man jedoch, dass CHIP mit Atherosklerose, Herzinfarkt, Schlaganfall, systemischer Entzündung und Mortalität korreliert. Vermutlich produzieren diese mutierten Immunzellpopulationen verstärkt inflammatorische Zytokine.

Doch je tiefer man in dieses Feld eintaucht, desto deutlicher wird: Wahrscheinlich misst keiner dieser Marker „Altern“ direkt. Vielmehr erfassen sie unterschiedliche Facetten biologischer Vulnerabilität.

Die klassische Horvath Clock ist letztlich ein mathematisches Modell, das typische Methylierungsmuster erkennt, die mit Alter korrelieren. Sie „versteht“ Altern biologisch nicht. Sie erkennt lediglich molekulare Muster, die bei älteren Organismen häufiger auftreten. Auch DNAm PhenoAge oder GrimAge messen vermutlich nicht direkt Alter, sondern eher die Summe biologischer Belastung und systemischer Dysregulation. Interessanterweise korrelieren das ursprüngliche klinische PhenoAge und das daraus entwickelte DNAm PhenoAge nur moderat miteinander. Die Korrelationen liegen meist lediglich im Bereich von r ≈ 0,4–0,6. Das bedeutet: Beide Systeme erfassen teilweise dieselben biologischen Prozesse — aber eben nicht identisch.

Das ursprüngliche klinische PhenoAge reagiert wahrscheinlich stärker auf den aktuellen physiologischen Zustand: Entzündung, Stoffwechsel, Nierenfunktion oder akute Belastung. Die epigenetischen Uhren scheinen dagegen eher langfristige biologische Prägung und kumulative Dysregulation widerzuspiegeln.

Auch Telomerlänge, Seneszenzmarker und CHIP korrelieren untereinander nur begrenzt. Das spricht dafür, dass biologisches Altern kein eindimensionaler Prozess ist. Wahrscheinlich existiert keine einzelne „Alterungsuhr“, sondern vielmehr verschiedene biologische Ebenen von Vulnerabilität, Entzündung, Reparaturstress und verminderter Resilienz.

Oder anders formuliert: Diese Marker messen vermutlich weniger „Zeit“ — sondern eher die Summe dessen, was ein Organismus biologisch erlebt hat.

Und was hat das nun mit der Menopause zu tun? Genau hier wird die Henne-Ei-Frage entscheidend und Überlegungen, die Sie in meinem Blog schon häufiger zu entsprechenden Publikationen gefunden haben.

Der Review diskutiert zahlreiche Beobachtungen, die zunächst so wirken, als würde die Menopause biologisches Altern beschleunigen: frühe Menopause korreliert mit höherer epigenetischer Altersbeschleunigung, chirurgische Menopause mit ungünstigeren biologischen Profilen, schwere vasomotorische Symptome teilweise mit höheren epigenetischen Altersmarkern.  Doch aus diesen Daten lässt sich nicht ableiten, dass die Menopause selbst die primäre Ursache biologischer Alterung ist.

Genauso plausibel — und biologisch vielleicht sogar plausibler — wäre das umgekehrte Modell: Frauen mit höherer biologischer Vulnerabilität altern systemisch bereits früher oder schneller und erleben deshalb häufiger frühe Menopause, stärkere vasomotorische Symptome oder ungünstigere metabolische Veränderungen.

Die Menopause wäre dann weniger der „Trigger“ biologischer Alterung als vielmehr ein sichtbarer Kipppunkt bereits laufender Prozesse.

Das würde auch erklären, warum sich viele epidemiologische Beobachtungen gegenseitig überlappen:

  • frühe Menopause,
  • Hysterektomie,
  • bilaterale Oophorektomie,
  • kardiovaskuläre Erkrankungen,
  • inflammatorische Aktivität,
  • epigenetische Altersbeschleunigung,
  • Gebrechlichkeit,
  • neurodegenerative Risiken

korrelieren häufig miteinander, ohne dass die Kausalität eindeutig wäre.

Interessant ist in diesem Zusammenhang auch eine kleine randomisierte KEEPS-Substudie. Dort waren unter menopausaler Hormontherapie mehrere seneszenzassoziierte Marker — darunter GDF15, TNFR1 und Fas — niedriger als unter Placebo. Besonders ausgeprägt war dieser Effekt unter oralem konjugiertem equinem Östrogen. (Laura Faubion et al. Effect of menopausal hormone therapy on proteins associated with senescence and inflammation. Physiol Rep 2020;8:e14535. DOI:10.14814/phy2.14535)

Die Autor:innen formulieren allerdings sehr vorsichtig. Die Daten beweisen keineswegs, dass Hormontherapie seneszente Zellen entfernt oder biologisches Altern „verlangsamt“. Wahrscheinlich beeinflussen Östrogene eher inflammatorische Signalwege, endotheliale Funktion, oxidativen Stress oder metabolische Regulation.

Die Menopause ist wahrscheinlich nicht einfach ein hormoneller „Schalter“, der Altern aktiviert. Vielmehr scheint sie ein biologischer Übergang zu sein, an dem bereits bestehende Unterschiede biologischer Resilienz sichtbar werden.

Inwieweit eine menopausale Hormontherapie also „Altern“ beeinflussen kann, ist fraglich, das bestätigt diese Übersichtsarbeit in meinen Augen einmal mehr.

Vielleicht liegt die entscheidende Erkenntnis vielmehr darin, dass wir biologische Alterungsprozesse sehr viel früher denken müssen. Viele der hier diskutierten Marker spiegeln vermutlich jahrzehntelang akkumulierte Einflüsse wider: Entzündung, metabolische Belastung, vaskuläre Gesundheit, Schlaf, Bewegung, Ernährung, Stressresilienz oder genetische Vulnerabilität. Erst in der Perimenopause werden diese Unterschiede möglicherweise klinisch sichtbar.

In der fünften Lebensdekade zu beginnen und zu glauben, Hormone könnten sämtliche biologischen Alterungsprozesse „korrigieren“, greift wahrscheinlich zu kurz. Die Menopause ist womöglich weniger der Ursprung des Problems als vielmehr der Zeitpunkt, an dem bereits laufende Prozesse manifest werden.

Ihr

Michael Ludwig