Eine Pubikation der Zeitschrift Menopause wirkt auf den ersten Blick wie eine deutliche Warnung vor später oder langfristiger Hormonersatztherapie. (Alon Carney et al. Health outcomes of hormone therapy initiated or continued after age 65. Menopause 2026; im Druck: 10.1097/GME.0000000000002721)

Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie aus den Versichertendaten von Clalit Health Services in Israel. Eingeschlossen wurden 83.147 Frauen ≥ 50 Jahre, Beobachtungszeitraum 2000–2022. Die Exposition wurde nach Initiationsalter kategorisiert: 50–65 Jahre, ≥ 65 Jahre, sowie Fortführung über 65 hinaus. Insgesamt wurden über 1,3 Millionen Personenjahre erfasst. Das ist beeindruckend – zumindest quantitativ.

Die Rohdaten zeigen zunächst ein gemischtes Bild. Frauen, die zwischen 50 und 65 mit HT begannen, hatten in den unadjustierten Analysen eine niedrigere Prävalenz von arteriellen Ereignissen (3,6 % vs. 9,2 % bei Nichtanwenderinnen), aber höhere Hypertonieraten (11,0 % vs. 6,2 %). Gleichzeitig war die Gesamt-Malignomrate erhöht (19,2 % vs. 13,4 %). Bei Initiation ≥ 65 Jahre zeigten sich höhere Raten für Schlaganfall (22,2 %), Karotiserkrankung und Gesamtmalignome (26,1 %).

 

In den adjustierten Cox-Modellen werden die Ergebnisse deutlich pointierter. Für Frauen mit Initiation ≥ 65 lag die HR für Gesamtmalignome bei 2,22 (95 % KI 1,83–2,68), für Schlaganfall bei 2,70 (95 % KI 2,36–3,08). Noch auffälliger sind die HRs für die Gruppe 50–65 Jahre: Schlaganfälle HR 16,69, Malignome HR 8,49, Myokardinfarkte HR 9,17. Solche Effektgrößen sind ungewöhnlich hoch – und genau hier beginnt die methodische Diskussion.

Eine retrospektive Analyse auf Basis administrativer Versichertendaten ist anfällig für Residualkonfounding, also auf eine Verzerrung von Ergebnissen nach Adjustierung durch bekannte Risikofaktoren durch noch verbliebene Einflussfaktoren, die unbekannt sind oder für eine Adjustierung nicht zur Verfügung stehen.

Exposition wurde anhand der ersten dokumentierten Verschreibung definiert; Vorbelastungen vor 2000 konnten nicht vollständig erfasst werden. Informationen zu Indikation, Dosis, Applikationsform, BMI, Rauchen, sozioökonomischem Status oder kardiovaskulärem Risikoprofil sind nur eingeschränkt oder indirekt berücksichtigt. Frauen, die mit 65 Jahren neu eine Hormontherapie beginnen, sind möglicherweise eine selektierte Gruppe mit bereits höherem vaskulären oder onkologischen Risiko – oder mit ausgeprägteren Symptomen, die selbst mit Risikoprofilen korrelieren. Umgekehrt könnten jüngere Initiatorinnen per se gesünder gewesen sein („healthy user bias“), was die teils unadjustierten Vorteile erklären würde.

Die extrem hohen Hazard Ratios, insbesondere im Bereich 8–16, sprechen weniger für einen biologischen Effekt als für strukturelle Verzerrungen im Modell. Solche Effektstärken sind in randomisierten kontrollierten Studien nicht annähernd beschrieben worden. Selbst in der WHI lagen die relativen Risikosteigerungen für vaskuläre Ereignisse deutlich niedriger. Wenn beobachtete HRs Größenordnungen erreichen, die epidemiologisch ungewöhnlich sind, muss man besonders kritisch prüfen, ob Modellannahmen, Zeitachsen-Definition oder Expositionsklassifikation zu Verzerrungen geführt haben.

Dennoch: Die Studie passt in einen gewissen Rahmen. Späte Initiation – also mehr als zehn Jahre nach Menopause oder jenseits des 60.–65. Lebensjahres – ist in den meisten Leitlinien zurückhaltend bewertet. Biologisch plausibel ist, dass vaskulär bereits vorgeschädigte Gefäße anders auf exogene Östrogene reagieren als gesunde. Auch die kumulative Expositionsdauer korrelierte in dieser Analyse tendenziell mit höherer Morbidität, was zumindest richtungsweisend ist.

Man kann es so formulieren: Die Studie unterstützt eine vorsichtige Haltung gegenüber später oder sehr langfristiger Hormontherapie – aber sie beweist nicht, dass diese Therapie ursächlich die beschriebenen Risiken erzeugt. Oder, etwas zugespitzt formuliert: Diese Studie bestätigt nicht, dass Hormone nach 65 gefährlich sind. Aber sie erinnert uns daran, dass wir nicht beweisen können, dass sie harmlos sind.

Ihr

Michael Ludwig