Die primäre Ovarialinsuffizienz (POI) gilt bislang als Erkrankung, bei der wir vor allem symptomatisch behandeln: Hormonersatztherapie zum Ausgleich des Östrogenmangels, Schutz von Knochen und kardiovaskulärer Gesundheit, psychologische Unterstützung – aber keine zuverlässig etablierte Therapie zur Wiederherstellung der Fertilität. Eine jetzt in NEJM Evidence veröffentlichte Proof-of-Concept-Studie untersucht nun einen immunologischen Therapieansatz bei einer hochselektierten Untergruppe: jungen Frauen mit autoimmuner POI. (Angelica Lindén Hirschberg, Sigridur Björnsdottir, Iva Gunnarsson et al. Immunotherapy for Fertility in Autoimmune Premature Ovarian Insufficiency. NEJM Evidence. 2026;5(7). DOI: 10.1056/EVIDoa2500303)

Eingeschlossen wurden Frauen zwischen 18 und 35 Jahren mit hypergonadotropem Hypogonadismus, definiert in dieser Studie durch FSH-Werte über 40 IU/l, und Hinweisen auf Autoimmunität, etwa Morbus Addison oder Autoantikörper gegen steroidogene Enzyme wie 21-Hydroxylase, Side-Chain-Cleavage-Enzym oder 17α-Hydroxylase. Von 15 gescreenten Frauen wurden 12 eingeschlossen, zwei zogen ihre Einwilligung vor Studienbeginn zurück, sodass letztlich 10 Frauen behandelt wurden.

Das Studiendesign war einfach, aber elegant: Alle Frauen erhielten zunächst eine kontrollierte ovarielle Hyperstimulation. Keine entwickelte dabei eine ausreichende Follikelreifung. Danach wurden zwei Infusionen Rituximab à 1 g im Abstand von zwei Wochen verabreicht. Rituximab ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der B-Lymphozyten depletiert. Vier bis sechs Monate später erfolgte eine erneute ovarielle Stimulation.

Die Ausgangssituation dieser Frauen ist für die Interpretation entscheidend. Es handelte sich nicht um Patientinnen mit vollständig erloschener Follikelaktivität. Zwar lagen FSH und Estradiol im Bereich einer POI: FSH betrug vor Therapie im Median 66,5 IU/l (IQR 61,0–72,0), nach Rituximab 11,5 IU/l (IQR 9,0–60,0). Östradiol lag vor Therapie im Median unter 80 pmol/l (IQR 80,0–80,0), nach Therapie bei 142,5 pmol/l (IQR 80,0–177,0). AMH war jedoch bei 7 von 10 Frauen oberhalb der Nachweisgrenze. Der Median lag vor Therapie bei 0,51 µg/l (IQR 0,05–1,10) und nach Therapie bei 0,66 µg/l (IQR 0,05–1,90). Das bedeutet: Bei einem Teil dieser Frauen waren noch wachsende Follikel mit Granulosazellaktivität vorhanden.

Nach Rituximab entwickelten 6 von 10 Frauen eine Follikelreifung, die eine Oozytengewinnung ermöglichte. Bei 5 Frauen konnten reife Oozyten kryokonserviert werden. Drei Frauen ließen Oozyten fertilisieren und Embryonen kryokonservieren; alle drei brachten später gesunde Kinder zur Welt. Zusätzlich berichteten die Autor:innen, dass 8 von 10 Frauen wieder spontane Menstruationsblutungen hatten. Eine Ovulation wurde allerdings nicht konsistent laborchemisch dokumentiert.

Pathophysiologisch ist genau dies der spannende Punkt: Bei autoimmuner POI scheint es nicht zwingend nur um ein vollständig erschöpftes Ovar zu gehen. Die Autor:innen verweisen auf histologische Befunde, wonach bei autoimmuner Oophoritis B- und T-Zellen Follikel umgeben können, während Primordial- und Primärfollikel vergleichsweise weniger betroffen sind. AMH stammt nicht aus Primordialfollikeln, sondern aus Granulosazellen präantraler und kleiner antraler Follikel. Ein messbares AMH spricht daher nicht für ruhende Primordialfollikel selbst, wohl aber dafür, dass zumindest ein Teil der Follikel bereits in den wachsenden Pool eingetreten ist.

Die zentrale Hypothese lautet daher: Rituximab regeneriert keine verlorenen Follikel. Es könnte vielmehr bei ausgewählten Frauen eine autoimmune Blockade der weiteren Follikelentwicklung abschwächen. Die zirkulierenden Autoantikörper gegen steroidogene Enzyme sind dabei vermutlich nicht direkt pathogen, da sich ihre Zielantigene intrazellulär befinden. Wichtiger könnte die Rolle von B-Zellen als antigenpräsentierende Zellen sein. Ihre Depletion könnte autoreaktive T-Zell-Aktivierung und lokale ovarielle Entzündung reduzieren.

Das begleitende Editorial ordnet die Ergebnisse entsprechend vorsichtig ein. (Claire L. Wood, Simon H. Pearce. Future Therapies for Autoimmune Premature Ovarian Insufficiency. NEJM Evidence. 2026;5(7). DOI: 10.1056/EVIDe2600164) Die Autorin und der Autor betonen, dass spontane Wiederaufnahmen der Ovarfunktion bei POI beschrieben sind und Schwangerschaften auch ohne Therapie vorkommen können. Ohne Kontrollgruppe lässt sich daher nicht sicher sagen, welcher Anteil der beobachteten Effekte tatsächlich auf Rituximab zurückzuführen ist. Zugleich weisen sie darauf hin, dass dieser Ansatz vermutlich nur für Frauen mit residualer Follikelreserve geeignet ist. Passend dazu hatten in der Studie die drei Frauen mit späterer Schwangerschaft die höchsten AMH-Werte.

Mein Fazit: Diese Arbeit ist kein Beweis dafür, dass Rituximab eine Therapie der POI ist. Dafür ist die Studie zu klein, unkontrolliert und zu stark selektiert. Sie ist aber ein wichtiger Hinweis darauf, dass autoimmune POI biologisch anders gedacht werden muss als eine endgültige Erschöpfung der ovariellen Reserve. Bei einzelnen jungen Frauen mit klarer Autoimmunität, kurzer Krankheitsdauer und nachweisbarer Follikelaktivität könnte eine immunologische Blockade der Follikelreifung vorliegen. Ob Rituximab diese Blockade tatsächlich lösen kann, muss nun in randomisierten kontrollierten Studien geprüft werden. Bis dahin bleibt der Ansatz experimentell – aber pathophysiologisch ausgesprochen spannend.

Ihr

Michael Ludwig