Eine der größten Beobachtungsstudien zur Hormontherapie in der Menopause liefert überraschende Ergebnisse: Nach Absetzen einer HRT steigt das Frakturrisiko zunächst über das Niveau von Nie-Anwenderinnen, bevor es sich nach über zehn Jahren wieder verringert. Die Daten stammen aus der Analyse von über 3 Millionen Frauen im britischen Gesundheitssystem – und werfen mehr Fragen auf, als sie beantworten.

Die Forscher:innen nutzten die Clinical Practice Research Datalink (CPRD), eine nationale Datenbank mit Routinedaten aus britischen Hausarztpraxen. (Yana Vinogradova et al. Discontinuation of menopausal hormone therapy and risk of fracture: nested case–control studies using routinely collected primary care data. Lancet Healthy Longevity 2025; 6: 100729. DOI: 10.1016/j.lanhl.2025.100729)
Eingeschlossen waren Frauen ≥ 40 Jahre, mit mindestens zehn Jahren dokumentierter Praxisdaten. Fälle waren Frauen mit erstmaliger Fraktur (n = 648 747), Kontrollen (n = 2 357 125) wurden nach Alter und Praxis gematcht. Beobachtungszeitraum: 1998–2023.

„Teilnahme“ bedeutete: Die Patientin war in einer Praxis registriert, deren Daten anonymisiert an die CPRD übermittelt wurden. Damit kann es vorkommen, dass Frauen erst nach ihrer Menopause in die Datenbank aufgenommen wurden. Frühere HRT-Phasen bleiben dann unsichtbar – ein klassischer information bias, den die Autor:innen ausdrücklich diskutieren.

Während der HRT zeigte sich ein deutlicher Schutz vor Frakturen, der nach Absetzen jedoch zunächst verschwand – teils mit dann gesteigertem Frakturrisiko.

So lag bei aktueller Anwendung einer Östrogen-Mono-Therapie oder kombinierten Therapie das Risiko einer Fraktur etwa 25 % niedriger als bei Nie-Anwenderinnen (OR 0,76, 95% KI 0,74 – 0,78 bzw. OR 0,75, 95% KI 0,73 – 0,76). Im ersten Jahrzehnt nach Absetzen betrug das Risiko nach einer Östrogen-Mono-Therapie bzw. einer kombinierten Therapie OR 0,99 (95% KI 0,98 – 1,01) bzw. OR 1,06 (95% KI 1,05 – 1,08). Mehr als 10 Jahre später zeigte sich wieder ein Schutz für beide frühere Therapieansätze (OR 0,93, 95 % KI 0,91 – 0,94 bzw. OR 0,95, 95 % KI 0,94 – 0,96).

Absolut entspricht das während der Anwendung 12–48 weniger Frakturen pro 10.000 Frauenjahre, abhängig von Dauer und Präparat, 1–10 Jahre nach Absetzen +9 bis +14 zusätzliche Frakturen pro 10 000 Frauenjahre (bei < 5 Jahren HRT) und 10 Jahre nach Absetzen -13 bis -20 Frakturen pro 10 000 Frauenjahre, also erneut unterhalb des Risikos der Nie-Anwenderinnen.

Der Median der HRT-Dauer betrug 3,6 Jahre bei Fraktur-Fällen, 3,9 Jahre bei Kontrollen. 38 % der Fälle und 41 % der Kontrollen hatten ≥ 5 Jahre HRT, 10–12 % mehr als 10 Jahre.

Eine längere Anwendung führte zu stärkerem Schutz während der Einnahme (OR ≈ 0,62–0,66 bei > 10 Jahren HRT), zu stärkerem kurzfristigen Anstieg nach Absetzen (bis +65 % relativer Anstieg gegenüber aktuellem Risiko im ersten Jahr) aber zu flacherem langfristigen Anstieg und niedrigerem Risiko jenseits von 10 Jahren

Die Autor:innen ziehen einen Vergleich zu Denosumab: Nach Absetzen einer antiresorptiven Therapie kommt es dort zu einem „Rebound“ der Knochenresorption. Auch beim abrupten Ende einer Östrogenwirkung könne kurzfristig ein ähnlicher Mechanismus auftreten – eine Phase erhöhter Osteoklastenaktivität und temporärer Knocheninstabilität. Allerdings betonen sie ausdrücklich, dass dies nicht bewiesen ist.

Für mich klingen die methodische Überlegungen verständlicher. Die Autor:innen erwähnen mehrere mögliche Verzerrungen. Zum einen gibt es einen Information bias, d.h. fehlende frühere HRT-Daten bei Frauen, die erst spät ins System aufgenommen wurden. Desweiteren besteht ein Indikationsbias, weil Frauen mit bekannten Knochenproblemen häufiger eine HRT erhalten oder auf andere knochenaktive Medikamente wechseln. Schließlich fehlen Variablen wie körperliche Aktivität, Ernährung oder Bildungsgrad. Unklar ist auch, warum Frauen die HRT abgesetzt haben – es mögen andere medizinische Gründe dazu beigetragen haben, die auch mit einem erhöhten Frakturrisiko in Zusammenhang standen.

Eine unterschiedliches Kollektiv von Anwenderinnen erklärt auch am ehesten die Unterschiede zwischen der Östrogen-Mono-Gruppe und der Gruppe, die kombinierte Präparate angewendet hat. Tatsächlich nahmen beispielsweise Frauen in der kombinierten Gruppe eher Protonenpumpenhemmer, systemische Glukokortikosteroide, Antidepressiva und Sedativa ein. Möglich ist allerdings auch, dass angewendete Gestagene die protektive Wirkung des Östrogens reduziert oder aufgehoben haben,  z.B. durch die glukokortikoide Partialwirkung von MPA.

Die Daten liefern ein unerwartetes und überraschendes Bild, das sich nicht einfach erklären lässt. Wie schon geschrieben halte ich einen Selektionsbias für die wahrscheinlichste Erklärung dieser Bebachtung.

Ihr

Michael Ludwig