Vor einiger Zeit wurden Daten publiziert, die für einen Langzyklus mit kombinierten Kontrazeptiva ein – wenn auch nur diskretes – erhöhtes Thromboserisiko vermuteten (Jie Li et al. Association of Risk for Venous Thromboembolism With Use of Low-Dose Extended- and Continuous-Cycle Combined Oral Contraceptives. A Safety Study Using the Sentinel Distributed Database. JAMA Internal Medicine 2018; 178: 1482-1488). Insofern ist es erfreulich, dass nun weitere Daten dazu erscheinen, die dies nicht so nachvollziehen können (Sigal Kaplan et al. Long-term safety of extended levonorgestrel-containing oral contraceptives in the United States. Contraception, im Druck).

Verglichen wurden dazu Daten au seiner US-amerikanischen Datenbank mit dem Präparat Seasonique (84 Tage 150 µg Levonorgestrel, 30 µg Ethinylöstradiol gefolgt von 7 Tagen 10 µg Ethinylöstradiol) und normalen 21-7-Rhythmen mit kombinierten levonorgestrel-haltigen Präparaten (alle Kombinationsformen). Zu 25.593 Behandlungszyklen mit dem 3-Monats-Präparat wurden bis zu 4 Fälle gematcht, insofern bestand die Kontrollgruppe aus 76.568 Zyklen. Das Matching geschah mithilfe eines Scores, in den Basisdaten der Anwenderinnen (z.B. Alter, Wohnort, BMI, Rauchen) eingingen sowie Begleiterkrankungen (z.B. Hypertonus, Diabetes mellitus Typ 1 oder 2, Hyperlipidämie), Medikation und andere Risikofaktoren. Der jeweils gematchte Behandlungszyklus wurde im Zeitraum von unter 24 Monaten gesucht, um ein verändertes Verschreibungsverhalten zu berücksichtigen.

Die HR für Thrombo-Embolien betrug 1,40 (95% KI 0,90 – 2,19), die für arterielle Ereignisse 1,21 (95% KI 0,58 – 2,53). Insofern bestand kein signifikanter Einfluss aber eine zu beobachtende Tendenz oberhalb der 1. Die Autoren führen in Ihrer Arbeit eine Subanalyse durch, indem sie die Vergleichsgruppe in solche Präparate mit unter 30 µg Ethinylöstradiol und ≥ 30 µg Ethinylöstradiol teilen. Dabei kommt es bei den niedriger dosierten Präparaten zu einem signifikant erhöhten Thromboserisiko in der Langzyklus-Gruppe (HR 1,70, 95% KI 1,07 – 2,72), in der Gruppe der Präparate mit ≥ 30 µg Ethinylöstradiol zu keinem Risiko (HR 0,67, 95% KI 0,37 – 1,21). Das so gefundene Risiko gegenüber den niedriger dosierten Präparaten entspricht in etwa dem, das in der oben genannten früher publizierten Studie gefunden worden war (HR 1,32, 95% KI 1,07 – 1,64). Sowohl die aktuelle Arbeitsgruppe als auch die frühere kommen dem Schluss, dass ihr Ergebnis kein klinisch relevantes Risiko zeigt, da das Risiko niedrig ausfällt und mögliche weitere unerkannte und insofern nicht adjustierte Risikofaktoren vorlagen.

Welchen Schluss ziehe ich aus dieser Studie: Wenn 2 Untersuchungen zu fast demselben Ergebnis kommen, so marginal es auch scheinen mag, dann sollte uns das kritisch stimmen. Ich stimme den Autoren zu, dass das marginal erhöhte Risiko – so es denn existiert – kaum eine klinische Relevanz hat. Möglicherweise besteht der Bias durch die niedriger dosierten kombinierten Präparate, wie die Sub-Auswertung vermuten lässt. Selbst dann aber hieße das, dass gegenüber den 30 µg Präparaten ein diskret erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden kann, da in der Vergleichsgruppe auch Präparate mit über 30 µg Ethinylöstradiol enthalten waren.

Aber möglicherweise kommt es doch durch den Langzyklus mit kombinierten Kontrazeptiva zu einem erhöhten Thromboserisiko v.a. in den ersten Anwendungsmonaten – auch das lässt sich nicht ausschließen.

Ich sehe, wenn grundsätzlich keine Kontraindikation gegenüber kombinierten Kontrazeptiva besteht, keinen Grund einen Langzyklus zu wählen. Sicher aber werden wir weitere zukünftige Studien und mehr Daten benötigen, um die Frage zu klären.

Ihr

Michael Ludwig